Продукты

Мутации повторной киназы 2 (LRRK2) с высоким содержанием эуцина являются наиболее распространенной известной причиной болезни Паркинсона (БП).Клинические признаки БП LRRK2 неотличимы от идиопатической БП с накоплением α-синуклеина и/или тау-белка и/или убиквитина во внутринейрональных агрегатах.Это говорит о том, что LRRK2 является ключом к пониманию этиологии расстройства.Хотя потеря функции, по-видимому, не является механизмом, вызывающим БП у пациентов с LRRK2, неясно, как этот белок опосредует токсичность.В этом исследовании мы сообщаем, что избыточная экспрессия LRRK2 в клетках и in vivo нарушает активность убиквитин-протеасомного пути и что это объясняет накопление различных субстратов со сверхэкспрессией LRRK2.Мы показываем, что это не опосредовано большими агрегатами LRRK2 или связыванием убиквитина с агрегатами.Важно отметить, что такие аномалии не наблюдаются при сверхэкспрессии родственного белка LRRK1.Наши данные свидетельствуют о том, что LRRK2 ингибирует клиренс протеасомного субстрата перед каталитической активностью протеасомы, способствуя накоплению белков и образованию агрегатов.Таким образом, мы обеспечиваем молекулярную связь между LRRK2, наиболее распространенной известной причиной БП, и его ранее описанным фенотипом накопления белка.