Продукты

Сигма-рецептор 1 (σR1) представляет собой неопиоидный трансмембранный белок, который может действовать как молекулярный шаперон на мембране эндоплазматического ретикулума и митохондрий.Лиганды для σR1, такие как (+)-пентазоцин [(+)-PTZ], обеспечивают выраженную нейропротекцию сетчатки in vivo и in vitro.Недавно мы проанализировали фенотип сетчатки у мышей, лишенных σR1 (σR1 KO), и наблюдали нормальную морфологию и функцию сетчатки у молодых мышей (5-30 недель), но уменьшили отрицательные скотопические пороговые ответы (nSTR), потерю ганглиозных клеток сетчатки (RGC) и разрушение аксонов зрительного нерва в соответствии с внутренней дисфункцией сетчатки к 1 году.Эти данные привели нас к проверке гипотезы о том, что σR1 может иметь решающее значение для предотвращения хронического стресса сетчатки;диабет использовали в качестве модели хронического стресса. Чтобы определить, требуется ли σR1 для нейропротекторных эффектов (+)-PTZ, первичные RGC, выделенные от мышей дикого типа (WT) и мышей σR1 KO, подвергались воздействию ксантин-ксантиноксидазы (10 мкМ: 2 мЕд/мл) для индукции окислительного стресса в присутствии или в отсутствие (+)-PTZ.Гибель клеток оценивали с помощью анализа мечения концов терминальной дезоксинуклеотидилтрансферазой dUTP (TUNEL).Чтобы оценить влияние хронического стресса на функцию RGC, диабет индуцировали у 3-недельных мышей C57BL/6 (WT) и σR1 KO с использованием стрептозотоцина для получения четырех групп: WT без диабета (WT без DB), WT с диабетом (WT-DB). ), σR1 KO не-DB и σR1 KO-DB.Через 12 недель диабета, когда мышам было 15 недель, регистрировали внутриглазное давление (ВГД), проводили электрофизиологическое тестирование (включая обнаружение nSTR) и подсчитывали количество ГКС в гистологических срезах сетчатки. Исследования in vitro показали, что (+)-PTZ не может предотвратить вызванную окислительным стрессом гибель RGC, собранных у мышей σR1 KO, но обеспечивает надежную защиту от гибели RGC, собранных у мышей WT.В исследованиях хронического стресса, вызванного диабетом, ВГД, измеренное в четырех группах мышей, находилось в пределах нормы;однако наблюдалось значительное увеличение ВГД у мышей σR1 KO-DB (16 ± 0,5 мм рт. ст. г) по сравнению с другими тестируемыми группами (σR1 KO без DB, WT без DB, WT-DB: ~ 12 ± 0,6 мм рт. ст.). ).Что касается электрофизиологического тестирования, nSTR мышей σR1 KO без DB были аналогичны мышам дикого типа без DB через 15 недель;однако они были значительно ниже у мышей σR1 KO-DB (5 ± 1 мкВ) по сравнению с другими группами, включая, в частности, σR1 KO-nonDB (12 ± 2 мкВ).Как и ожидалось, количество RGC у мышей σR1 KO без DB было сходным с мышами WT без DB через 15 недель, но при хроническом стрессе диабета в сетчатке мышей σR1 KO-DB было меньше RGC. Это первое сообщение. однозначно показывая, что нейропротекторные эффекты (+)-PTZ требуют σR1.Мыши σR1 KO демонстрируют нормальную структуру и функцию сетчатки в молодом возрасте;однако при воздействии хронического стресса, вызванного диабетом, у мышей σR1 KO наблюдается ускорение функционального дефицита сетчатки, так что дисфункция ганглиозных клеток наблюдается в гораздо более раннем возрасте, чем у мышей σR1 KO без диабета.Эти данные подтверждают гипотезу о том, что σR1 играет ключевую роль в модуляции стресса сетчатки и может быть важной мишенью для заболеваний сетчатки.