Продукты

Большинство противоопухолевых препаратов не способны уничтожить опухоль, что приводит к развитию лекарственной устойчивости и рецидивам заболевания.Передача сигналов Hedgehog играет решающую роль во время эмбрионального развития, но также участвует в развитии, прогрессировании и метастазировании рака.Рецептор Hedgehog Patched (Ptc) представляет собой ген-мишень передачи сигналов Hedgehog, который сверхэкспрессируется во многих раковых клетках.Здесь мы показываем связь между Ptc и устойчивостью к химиотерапии и даем новое представление о функции Ptc.Ptc очищается от плазматической мембраны при взаимодействии с его лигандом Hedgehog или при обработке клеток циклопамином, антагонистом передачи сигналов Hedgehog.В обоих случаях после инкубации клеток с доксорубицином, химиотерапевтическим агентом, который используется для клинического лечения рецидивирующего рака, мы наблюдали ингибирование оттока доксорубицина из фибробластов, реагирующих на Hedgehog, и увеличение накопления доксорубицина в двух разных случаях рака. клеточные линии, которые, как известно, экспрессируют аберрантные уровни компонентов передачи сигналов Hedgehog.Используя систему гетерологичной экспрессии, мы строго показали, что экспрессия Ptc человека придает устойчивость к ингибированию роста несколькими лекарственными средствами, включая химиотерапевтические агенты, такие как доксорубицин, метотрексат, темозоломид и 5-фторурацил.Устойчивость к доксорубицину коррелирует с функцией Ptc, как показано с использованием мутаций у пациентов с синдромом Горлина, у которых утрачен Ptc-опосредованный эффект на передачу сигналов Hedgehog.Наши результаты показывают, что Ptc участвует в оттоке лекарств и множественной лекарственной устойчивости, и предполагают, что Ptc способствует резистентности раковых клеток к химиотерапии.