Продукты

Реципрокная транслокация гена ABL1 в ген BCR приводит к экспрессии онкогенного слитого белка BCR-ABL1, который характеризует хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) человека, миелопролиферативное заболевание, считавшееся неизменно смертельным до появления семейства тирозинкиназ иматиниба. ингибиторы (ИТК).Тем не менее, нечувствительность стволовых клеток ХМЛ к лечению ИТК и врожденная или приобретенная резистентность по-прежнему являются частыми причинами персистенции заболевания и прогрессирования бластной фазы у пациентов после первоначального успешного лечения.Здесь мы исследовали возможную роль киназы MAPK15/ERK8 в BCR-ABL1-зависимой аутофагии, ключевом процессе онкоген-индуцированного лейкемогенеза.В этом контексте мы показали способность MAPK15 физически рекрутировать онкоген в аутофагические везикулы, подтверждая нашу гипотезу о биологически значимой роли этой MAP-киназы в передаче сигнала этим онкогеном.Действительно, моделируя передачу сигналов BCR-ABL1 в клетках HeLa и используя преимущества физиологически релевантной модели ХМЛ человека, т.е. клеток K562, мы продемонстрировали, что аутофагия, индуцированная BCR-ABL1, опосредуется MAPK15 благодаря его способности взаимодействовать с LC3-семейством. белков, LIR-зависимым образом.Интересно, что мы также смогли помешать BCR-ABL1-индуцированной аутофагии с помощью фармакологического подхода, направленного на ингибирование MAPK15, открывая возможность воздействовать на эту киназу, чтобы влиять на аутофагию и заболевания, зависящие от этой клеточной функции.Действительно, чтобы подтвердить осуществимость этого подхода, мы продемонстрировали, что истощение эндогенной экспрессии MAPK15 ингибирует BCR-ABL1-зависимую пролиферацию клеток in vitro и образование опухолей in vivo, тем самым обеспечивая новую «лекарственную» связь между BCR-ABL1 и ХМЛ человека.