Продукты

Медикаментозное поражение печени является одной из основных причин прекращения приема лекарств.Способность предсказывать воздействие на печень кандидатов в лекарства по их химической структуре имеет решающее значение, чтобы помочь направить экспериментальные проекты по открытию лекарств в сторону более безопасных лекарств.В этом исследовании мы собрали набор данных из 951 соединения, которое, как сообщается, оказывает широкий спектр эффектов на печень у разных видов, включая людей, грызунов и негрызунов.Эффекты печени для этого набора данных были получены в виде утвердительных метаданных, сгенерированных из рефератов MEDLINE с использованием уникальной комбинации лексических и лингвистических методов и онтологических правил.Мы проанализировали этот набор данных, используя традиционные подходы хемоинформатики, и рассмотрели несколько вопросов, касающихся межвидовой согласованности эффектов печени, химических детерминант эффектов печени у людей и предсказания того, может ли данное соединение вызывать эффект печени у людей.Мы обнаружили, что согласованность эффектов печени была относительно низкой (около 39-44%) между разными видами, что повышает вероятность того, что видовая специфичность может зависеть от особенностей химической структуры.Соединения были сгруппированы по их химическому сходству, и аналогичные соединения были исследованы на предмет ожидаемого сходства их видовозависимых профилей воздействия на печень.В большинстве случаев аналогичные профили наблюдались для членов одного и того же кластера, но некоторые соединения оказались выбросами.Выбросы были предметом целенаправленной регенерации утверждений из MEDLINE, а также из других источников данных.В некоторых случаях были идентифицированы дополнительные биологические утверждения, которые соответствовали ожиданиям, основанным на химическом сходстве соединений.Утверждения были далее преобразованы в бинарные аннотации основных химических веществ (т. е. влияние на печень или отсутствие воздействия на печень), и были созданы модели бинарной количественной зависимости структура-активность (QSAR), чтобы предсказать, будет ли соединение оказывать воздействие на печень у людей.Несмотря на кажущуюся разнородность данных, модели показали хорошую предсказательную силу, оцененную внешними процедурами 5-кратной перекрестной проверки.Внешняя предсказательная сила бинарных моделей QSAR была дополнительно подтверждена их применением к соединениям, которые были извлечены или изучены после того, как модель была разработана.Насколько нам известно, это первое исследование по прогнозированию химической токсичности, в котором моделирование QSAR и другие методы хемоинформатики применялись к данным наблюдений, полученным с помощью автоматизированного анализа текста с ограниченным ручным курированием, что открывает новые возможности для создания и моделирования химической токсикологии. данные.